【CMT&CHTV 文献精粹】
导语：近年来，随着免疫治疗在肿瘤治疗领域的应用，特别是抗PD-1/PD-L1疗法的发展，肿瘤患者的生存及预后得到显著的改善，但寻找更有效治疗方案，不断提高患者的生存时间与生存质量仍是需要不断突破的难题。今年，《Oncoimmunology》杂志发表的II期临床研究，通过抗LAG-3单抗Ieramilimab与抗PD-1单抗Spartalizumab的联合用药，为晚期实体瘤患者提供了新的治疗策略。该研究不仅提升了客观响应率，且在持久响应上表现出色，为肿瘤患者带来了显著获益。
抗PD-1/PD-L1疗法在临床上获益明显，但许多患者并未获得持久的临床响应，这提示我们肿瘤微环境中可能存在其他免疫逃逸机制。Lymphocyte-activation gene 3 (LAG-3) 作为免疫检查点之一，其在调节T细胞功能中的作用逐渐受到重视。然而，LAG-3在不同肿瘤类型中的具体作用及其与PD-1/PD-L1通路的协同效应尚未完全明确，是当前研究的一大空白。
2023年12月，《Oncoimmunology》杂志发布了题为《A phase 2, multicenter, open-label study of anti-LAG-3 Ieramilimab in combination with anti-PD-1 Spartalizumab in patients with advanced solid malignancies》（《一项II期多中心开放标签研究：抗LAG-3单抗Ieramilimab联合抗PD-1单抗Spartalizumab治疗晚期实体恶性肿瘤患者》）的研究成果，为临床提供了LAG-3与PD-1通路联合阻断治疗的初步临床证据，更新了临床治疗策略的制定思路。
研究方法
本研究是一项多中心、开放标签的II期临床试验，旨在进一步探究抗LAG-3单抗Ieramilimab与抗PD-1单抗Spartalizumab联合用药在选定的晚期实体瘤患者中的疗效和安全性。研究纳入了非小细胞肺癌（NSCLC）、黑色素瘤、肾细胞癌（RCC）、间皮瘤和三阴性乳腺癌（TNBC）患者，根据先前是否接受过抗PD-1/L1治疗将患者分为两组。患者接受Ieramilimab（400 mg）后继以Spartalizumab（300 mg）每3周一次的治疗。
研究结果
客观缓解率（ORR）显著提升
结果显示，间皮瘤患者的ORR为17.1%（95%CI: 8.3%-29.7%），NSCLC患者的ORR为15%（95%CI: 4.2%-34.4%），黑色素瘤患者的ORR为15%（95%CI: 4.2%-34.4%），而肾细胞癌（RCC）患者的ORR为26.3%（95%CI: 11.0%-47.6%）。这些数据不仅证实了Ieramilimab和Spartalizumab联合用药的潜力，而且为那些传统治疗效果不佳的肿瘤患者提供了新的治疗选择。
持久响应的惊喜发现
值得注意的是，本研究的受试者展现出持久响应的特点，特别是在晚期实体瘤治疗中，这通常是一个难以实现的目标。其中，部分患者显示出超过24个月的持久响应，不仅在统计学上具有显著性，而且在临床上具有重要意义。这表明，对于某些患者，联合疗法可能实现长期的疾病控制，甚至可能实现长期的疾病稳定或消退。这种持久性可能与联合疗法能够更有效地激活和维持抗肿瘤免疫反应有关，这为未来的治疗策略提供了重要的见解，并为患者带来了更长期的生存希望。
安全性与耐受性的平衡
在安全性方面，研究中报告的不良事件（AEs）大多为轻至中度，这与之前的研究结果相一致。特别是在抗PD-1/L1初治的患者中，最常见的与研究药物相关的AEs包括瘙痒（15.5%）、疲劳（10.6%）和皮疹（10.6%）。而在经抗PD-1/L1治疗的患者中，疲劳（18.3%）、皮疹（14.0%）和恶心（10.8%）是最常见的AEs。这些数据证明了该联合疗法的安全性和耐受性，为临床应用奠定了基础。
生物标志物的探索
研究还对T细胞炎症基因签名的基线表达水平进行了评估，发现应答患者的基线肿瘤样本中该基因签名的表达水平更高。此外，治疗期间的RNA测序数据显示，Ieramilimab和Spartalizumab的联合治疗与T细胞炎症特征基因表达的增加相关。这些发现表明，通过生物标志物的筛选可能有助于识别更有可能从治疗中受益的患者群体。
总结
这项研究的结果证实了LAG-3作为免疫检查点在肿瘤免疫逃逸中的作用，为LAG-3抑制剂的研发提供了科学依据。研究人员通过在多种肿瘤类型中评估双靶点阻断策略，拓宽了免疫治疗的适用范围，为更多患者带来了潜在的治疗机会。最后，本研究对生物标志物的探索为精准医疗提供了新的思路，有助于实现个体化治疗，提高治疗效果。
综上所述，本研究不仅在科学上填补了领域内的空白，而且在临床上为患者提供了新的治疗选择，对于推动肿瘤免疫治疗的进步具有重要意义。未来的研究需要进一步验证这些发现，并探索如何将这些研究成果转化为改善患者预后的临床实践。
参考文献：
Lin CC, Garralda E, Schöffski P, et al. A phase 2, multicenter, open-label study of anti-LAG-3 ieramilimab in combination with anti-PD-1 spartalizumab in patients with advanced solid malignancies[J]. Oncoimmunology. 2023;13(1):2290787. Published 2023 Dec 20. doi:10.1080/2162402X.2023.2290787IF: 7.2 Q1
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二审：清扬
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排版：半夏
