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研究背景

Background

苔藓虫的次生代谢产物Securines和Securamines是一类具有细胞毒性的生物碱，它们复杂的化学结构中包含多个氧化环和活性官能团。自1996年首次从苔藓虫Securiflustra securifrons中分离出Securamines A和B以来（如图1A所示）[1]，这些化合物的结构复杂性一直是化学合成的重大挑战。尽管其结构相对小巧，但它们包含不稳定的顺酰亚胺、新戊基次级烷基氯、碱性卤代咪唑和不稳定的卤代吲哚残基，这些特性使得合成工作异常艰难。

研究意义

Significance

Securines、Securamines的合成不仅对合成化学具有重要意义，而且对于理解这些生物碱的生物合成途径、生物活性和潜在的药物应用同样重要。这些生物碱的合成研究有助于开发新的抗癌药物，因为它们显示出显著的细胞毒性[2]

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研究亮点

美国耶鲁大学Seth B. Herzon课题组提出了一个灵活的反应途径，通过模块化组装、连续氧化光环化和后期官能团修饰，成功合成了八种Securines、Securamines的代表性天然产物。

1

模块化组装：通过模块化组装，可以根据不同的目标分子调整合成策略。

2

连续氧化光环化：利用光化学和氧化反应的结合，实现了关键的环化反应。（见图1C-1E）

3

后期官能团修饰：在合成路线的后期对官能团进行精确调控，巧妙地规避了早期引入反应性官能团所带来的问题，提高了合成效率。

4

MicroED分析：使用微晶电子衍射（MicroED）技术对中间体的结构进行了确证，这是一种新兴的结构鉴定工具。

合成路线展开

逆合成分析：小组设想N5-苄氧甲基（BOM）Securamine A（14）可能作为图1A中所示三种不同分离产物的共同前体，并且14可以通过环化异构化反应从异构的α,β-不饱和γ-内酰胺15衍生而来[3,4]。α,β-不饱和γ-内酰胺15是通过酸介导的氯化和12元大环内酯16的骨架重构，随后还原硝基化合物来制备的。大环内酯可以由β-酮膦酸酯17、醛18和碘乙酰胺（19）三个模块组装。这一策略避免了在序列的早期引入反应性的吡咯吲哚残基，并通过一种反转位移引入氯官能团，这在之前的研究中曾遇到阻碍[5,6]。此外，大环16可能在控制烯酰胺几何构型方面起到战略性作用，通过改变酮膦酸酯17并进行后期的外围修饰，这条路线可以适应于Securamines C（4）、G（5）或I（6）的合成。

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合成合成路线的关键步骤

1

模块组装

1.BOM保护：商业可得的4-乙腈基咪唑20，与钠氢化物(NaH)和苄基氯甲基醚(BOMCl)反应，以80%的产率得到N1-BOM异构体21。

2. 甲基化：将21在叔丁醇钾(KOtBu)和碘甲烷(CH3I)的作用下进行甲基化，以94%的产率得到α-季碳腈22。

3. 选择性溴化：22与苄基三甲基溴化铵(BnN(CH3)3Br3)反应，以69%的产率得到C5-溴咪唑23。

4. Stille偶联：C5-溴咪唑23与烯基锡试剂24通过钯催化的Stille偶联反应，以92%的产率得到烯醇醚25。

5. 溴化和还原：烯醇醚25经过去质子化和四溴化碳(CBr4)溴化，得到C2-溴咪唑，再通过Schwartz’s试剂还原得到醛18。

6. 烯基化偶联：β-酮磷酸酯17与醛18通过Masamune-Roush烯基化反应偶联，以91%的产率得到α,β-不饱和酮26。

7. 大环前体合成：α,β-不饱和酮26经过烯醇醚的水解和碘乙酰胺19的加成，得到消旋的大环前体27。

8.大环内酰胺合成：大环前体27通过碱介导的环化反应得到大环内酰胺28。通过NOE效应分析和分子动力学模拟确定了大环内酰胺中C2和C20的相对构型。

9. 关键氯化反应：28在23 oC无水盐酸-二氧六环溶液(4.0 M)中溶解，以单一的非对映体得到氯化的1-氮杂双环[7.3.0]十二-2,10-二烯29。

10. 选择性还原：硝基芳烃29通过四羟基二硼和4,4'-联吡啶的选择性还原，得到复杂的内酰胺15。

2

氧化光环化&后期官能团修饰

不饱和γ-内酰胺15在Crabtree催化剂下进行立体选择性氢化，得到单一非对映异构体，然后通过酰化反应得到乙酰胺39。使用微晶电子衍射（MicroED）技术，证实了乙酰胺39具有所需的相对构型。 接着化合物15通过氢化、亚硝酸酯和叠氮化反应制备了叠氮化合物38。在二氯甲烷溶液中用紫外线照射38，得到了N5-BOM Securamine A (14)。去除BOM保护基团后，我们得到了Securine A (7)，调整去保护和光照顺序拿到了Securamine A (1)。（见图3A）

3

衍生物合成探索

N5-BOM Securamine A (14)，然后通过光氧化反应、还原、脱保护拿到Securamine D (3)（见图3B）

直接光氧化Securamine B (2)合成了Securamine C (4)，并进一步通过还原和溴化反应合成了Securamine G (5)和Securamine I (6)。（见图3C）

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本研究不仅成功合成了一系列结构复杂的Securines、Securamines，而且开发的合成策略和方法将对其他复杂海洋天然产物的合成具有重要的参考价值。此外，本研究还强调了MicroED技术在复杂分子结构确定中的重要性。

参考文献

1. L. Rahbaek, U. Anthoni, C. Christophersen, P. H. Nielsen, B. O. Petersen, J. Org. Chem. 61, 887–889 (1996).

2. E. M. Larin, J. Masson-Makdissi, Y. J. Jang. J. Nat. Prod. , 80, 12, 3276–3283 (2017).

3. F. Souquet et al., Synthesis 52, 2970 (2020).

4. A. Umehara, H. Ueda, H. Tokuyama, Tetrahedron 79, 131809 (2021)

5. P. Korakas, S. Chaffee, J. B. Shotwell, P. Duque, J. L. Wood, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101, 12054–12057 (2004).

6. S. Kikuchi, “Studies toward the biomimetic synthesis of marine alkaloids,” thesis, Harvard University (2011).

PROFILE

Seth B. Herzon

美国有机合成化学家，师承哈佛大学合成大师Andrew G. Myers，现为美国耶鲁大学教授

Herzon教授的实验室主要专注在以下两个方面：

天然产物全合成研究：自Herzon教授独立以来，其全合成研究主要是以下3类：遗传毒性天然产物(Genotoxic natural products)；人类微生物群代谢物(human microbiota metabolites)和抗生素类。此外，他们还着重研究了遗传毒性天然产物的体内作用机制。

不饱和碳-碳键的氢功能化：Herzon教授开发了两种Ru催化剂(3和4)实现了室温下炔烃反马式的氢酰化反应和还原氢羟化反应得到烷基醛和伯醇产物。在催化剂4和甲酸的条件下，Herzon教授还实现了炔烃的反马氏还原氢羟化反应，该反应还在有抗病毒活性的Guanidine生物碱Batzelladine B的全合成得到有效应用。其中催化剂已由Sigama-Aldrich成功商业化。

END

文案 | 蒋福音

排版 | 石利欣、夏小倩

审核 | 石利欣

发布｜姜笑南

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