3月12日，贝达药业发布公告称，恩沙替尼用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线治疗的新药上市申请（NDA）已获得美国食品药品监督管理局（FDA）受理。目标日期已确定为2024年12月28日。

该申请得到了3期 eXalt3研究（NCT02767804）数据的支持，eXalt3的研究结果于2021年9月发表在《JAMA Oncology》上。

这项开放标签、多中心、随机的3期试验于2016年7月 25日至2018年11月12日在21个国家的120个中心进行，招募了290名患者。患者被随机分配（1：1）至恩沙替尼组或克唑替尼组。结果显示，恩沙替尼的中位无进展生存期（PFS）为25.8个月，而克唑替尼组为12.7个月；恩沙替尼队列的客观缓解率（ORR）为74%，克唑替尼队列的客观缓解率为67%；恩沙替尼组的颅内缓解率为63.6%，克唑替尼组的颅内缓解率为21.1%。

关于恩沙替尼

恩沙替尼（X-396，贝美纳®）是第二代ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。2020年11月，国家药监局批准恩沙替尼上市，用于接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者治疗。这是国内第一款用于治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌的国产I类新药。

间变性淋巴瘤激酶（ALK）

间变性淋巴瘤激酶（ALK）是非小细胞肺癌重要的致癌驱动因子之一，ALK融合蛋白基因在NSCLC患者中的阳性率为5%左右，且多见于年轻、不吸烟或轻度吸烟的肺腺癌患者。ALK激活之后能够导致下游信号通路被激活，进而引发肿瘤的发生和存活，ALK抑制剂能够有效抑制ALK的活性，从而起到抑制肿瘤生长的作用。

近年来，靶向ALK融合基因已成为NSCLC治疗的前沿手段，ALK-TKI蓬勃发展，目前已三代同堂，国内目前可及的有:克唑替尼、恩沙替尼、洛拉替尼等。

ALK第四代抑制剂已经成功进入临床阶段，其中备受关注的有TPX-0131、NUV-655等。

关于TPX-0131

TPX-0131是由美国TurningPoint公司研发的第四代ALK抑制剂，可克服多种ALK耐药突变，尤其是SFM G1202R和复合突变 L1196M/G1202R。在细胞试验中，TPX-0131对野生型ALK和许多类型的ALK耐药突变(如G1202R、L1196M和复合突变)的抑制作用比所有五种批准的ALK抑制剂都更有效。在生化实验中，TPX-0131有效抑制野生型ALK和26个ALK突变体(单个和复合突变)。目前正在进行 I/II 期 FORGE-1 研究。

关于NUV-655

NUV-655是美国Nuvalent公司研发的第四代ALK/ROS1抑制剂，对血脑屏障渗透性进行了优化，主要作用靶点包括G1202R突变或复合突变G1202R/L1196M、G1202R/G1269A或G1202R/L1198F，旨在克服第一/二/三代ALK抑制剂耐药。

综上所述，在ALK阳性NSCLC患者中，恩沙替尼具有确切的疗效和良好的安全性。随着第四代ALK靶向药的研发进展，ALK阳性非小细胞肺癌的治疗将迈入新纪元。期待未来更多创新药物的问世，为患者提供更优治疗选择。

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参考资料

1.Targeted Oncology - Immunotherapy, Biomarkers, and Cancer Pathways

2.Ensartinib vs Crizotinib for Patients With Anaplastic Lymphoma Kinase−Positive Non–Small Cell Lung Cancer: A Randomized Clinical Trial | Cancer Biomarkers | JAMA Oncology | JAMA Network

3.TPX-0131, a Potent CNS-penetrant, Next-generation Inhibitor of Wild-type ALK and ALK-resistant Mutations | Molecular Cancer Therapeutics | American Association for Cancer Research (aacrjournals.org)

4.TPX-0131, a Potent CNS-Penetrant, Next-Generation Inhibitor of Wild-Type ALK and ALK-Resistant Mutations — ALK POSITIVE

5.Abstract 1468: NUV-655 (NVL-655) is a selective, brain-penetrant ALK inhibitor with antitumor activity against the lorlatinib-resistant G1202R/L1196M compound mutation | Cancer Research | American Association for Cancer Research (aacrjournals.org)